Né le dimanche 7 août 1960 à New York d'un père russe (Amran) qui était écrivain, journaliste et d'une mère écossaise (Margarette - nom de jeune fille Miller) qui était enseignante. Il a un grand frère Daniel né en 1956 (directeur d'entreprise) et une petite sœur Laurie née en 1964 (elle est aussi enseignante). Ses parents divorcent en 1971 et son père s'installe en France depuis (près de Paris). David reste à New York où il étudie la littérature anglaise à Princeton, puis à Yale. Il prépare aussi un doctorat en philosophie, mais il est attiré par le métier d'acteur (il a arrêté son doctorat pour être acteur). Un jour, un copain acteur le pousse à se présenter à une pub pour une marque de bière. Ensuite il s'essaie au théâtre. Il joue dans la série télé "Twin Peaks", où il tient le rôle d'un détective travesti, et joue dans quelques petits films. Durant quatre ans il est aussi le narrateur de la collection érotique "Red Shoe Diaries". Enfin, en 1993, il devient Fox Mulder dans "The X-Files" (rôle qui l'a fait connaître dans le monde entier).
Il a épousé l'actrice Téa Leoni le 6 mai 1997 à New York.
A partir de 1998, il alterne films au cinéma et toujours X-Files à la TV, il participe au jeu vidéo et au film "The X-Files", et il fait de la pub pour la Ford Mondéo. En 1999, la fille de David et Téa, la petite Madelaine West, nait née le 24 avril.
A partir de 2001-2002, il ne joue plus dans la série TV X-Files pour se consacrer uniquement à sa carrière cinématographique (les films "Evolution" puis "Zoolander").
En 2002 naît son 2ème enfant, le petit Kydd Miller, le samedi 15 juin.
En 2007, il renoue avec la télévision en incarnant le rôle principal de la série "Californication", qu'il co-produit.