Zachary Israël Braff est né et à grandit dans le New Jersey. Issu d’une famille juive, il est le plus jeune des 4 enfants d’Hal Braff, un avocat et professeur de sociologie, et d’Anne Brodzinsky, une psychologue clinique. Ses frères se prénomment Adam et Joshua, qui est écrivain, et sa sœur Shoshanna, qui est couturière de mode.
Alors qu’il est encore enfant, les parents de Zach divorcent et se remarient chacun de leur côté. Le petit garçon qui grandit entre deux familles n’a qu’un rêve, devenir un grand réalisateur. Ce rêve va jusqu'à l’obsession et à 10 ans les médecins constatent chez Zach un trouble obsessionnel compulsif.
Zach fait ses études au lycée de Columbia à Maplewood (New Jersey), parallèlement il intègre le centre de formation d’arts au Stagedoor Manor dans la banlieue de New York et travail pour la télévision de son lycée.
Après son diplôme, il décide d’intégrer l’Université de Northwestern à Evanston (Illinois) et entre dans la fraternité Phi Kappa Psi.
Zach fait ses premières armes au théâtre public de New York dans des pièces de William Shakespeare. Puis en 1993, il fait une apparition dans la série de Disney ‘The Baby-sitters Club’ et fait ses premiers pas au cinéma avec le film de Woody Allen ‘Meurtre Mystérieux à Manhattan’. L’année suivante, après une apparition dans la série ‘CBS Schoolbreak Special’, il disparaît des écrans pour se consacrer à ses études universitaires. Il termine l’Université en 1997 avec un diplôme d’arts du cinéma.
En 1998, il auditionne pour le personnage de Drue Valentine de ‘Dawson’s Creek’ mais n’obtient pas le rôle. Mais Zach décroche un rôle dans le film ‘Getting To Know You’ aux côtés de Bob Hopkins.
Zach commence à être remarqué par la profession et apparaît dans plusieurs films en 2000, telles que : ‘Endsville’, ‘Blue Moon’ et ‘Le Club des Cœurs Brisés’.
En 2001, il intègre le casting de la délirante série ‘Scrubs’ sur la chaîne ABC dans le rôle du Dr. John « J.D. » Dorian. Avec le succès de la série, la carrière de Zach Braff prend son envol et il acquiert une certaine notoriété auprès du public.
Parallèlement à ‘Scrubs’, il s’essaie au doublage de voix avec la série d’animation ‘Clone High’.
En 2004, Zach Braff présente son premier film ‘Garden State’ qu’il a écrit et produit lui-même. Il joue le rôle principal aux côté de Nathalie Portman et fait appel à son ex petite amie, Bonnie Somerville, pour la chanson du film.
Le film est un succès à travers les festivals indépendants et Zach reçoit les éloges de la presse et des critiques. Il remporte un Grammy Award pour la meilleure B.O. de film, l’Independent Spirit Award du meilleur premier film, les prix du meilleur jeune réalisateur décernés par le National Board of Review, le Hollywood Film Festival et par le Chicago Film Critics Association.
Après ce succès, Zach enchaîne divers projets. Il prête sa voix au poulet de ‘Chicken Little’ puis tient l’affiche de ‘Last Kiss’ et de ‘Son Ex et Moi’, il fait la Guest Star dans la série ‘Arrested development’, et participe à la réalisation du film ‘I Love New York’ en 2007.
En 2008, il continue d’interpréter son rôle du Dr. Dorian dans ‘Scrubs’ dont il réalise quelques épisodes.
Zach travaille avec son frère sur l’adaptation du livre ‘Andrew Henry’s Meadow’ qui sera produit par la Fox et vient de terminer le tournage de son prochain film ‘Open Hearts’.
Enfin côté cœur, Zach a eu une relation avec l’actrice Mandy Moore entre 2004 et 2006, et depuis 2007, il a une relation intime avec Drew Barrymore.